A szilárd orális formák konszolidációs stratégiájának tisztítása intézményekben

A mai napig az orális készítmények alkotják a gyógyszerek és táplálkozási formák legfontosabb kategóriáját. Gyártók százai szerte a világon több ezer terméket gyártanak tabletták, kapszulák és porok formájában, amelyeket gyakran szilárd orális formáknak (FOS) neveznek.

Az Amerikai Egyesült Államokban (USA) a gyógyszerekről szóló cGMP-rendelet kimondja, hogy „a berendezéseket és edényeket megfelelő időközönként tisztítani, karbantartani és sterilizálni kell, hogy megakadályozzák a biztonságot, az azonosságot, az erősséget, a minőséget vagy a tisztaságot befolyásoló működési zavarokat vagy szennyeződéseket. a drog ”(1). Hasonlóképpen, 2007 júniusában az Egyesült Államok Egészségügyi és Humán Szolgáltatási Minisztériuma, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) rendeleteket adott ki az étrend-kiegészítőkről.

Ez a rendelet kimondja, hogy a gyártóknak „megfelelő módon karbantartaniuk, tisztítaniuk és sterilizálniuk kell az alkatrészek vagy étrend-kiegészítők gyártásához, csomagolásához, címkézéséhez vagy kezeléséhez használt összes berendezést, edényt és egyéb érintkező felületet” (2). .
Mindazonáltal az FOS-gyártóknak, akik termékeket szállítanak az Egyesült Államokba, tisztítóprogrammal kell rendelkezniük, hogy megfeleljenek ezeknek az előírásoknak.

A FOS termékek egy vagy több aktív komponenst tartalmaznak, amelyek gyógyszerek (pl. Paracetamol, ibuprofen stb.) Vagy élelmiszer (pl. Vitaminok, ásványi anyagok, növények stb.) Kategóriába sorolhatók. A terméktől függően számos segédanyagot (inert összetevőt) tartalmazhat, amelyeket töltőanyagként, szétesést elősegítő anyagként, kötőanyagként, kenőanyagként, színezékként és/vagy bevonatként használnak. A hatóanyagok és segédanyagok sokfélesége, valamint a termékváltozatok megnehezítik a vállalatok számára az egységes tisztítási stratégia meghatározását az FSO gyártási műveleteihez, megnehezítve a cGMP előírások betartását.

FOS termékek oldhatósága
Az aktív komponens vízben való oldhatóságára vonatkozó adatokat gyakran könnyű előállítani vagy megszerezni. Vízektől eltérő tisztítószer használata esetén azonos típusú adatokat kell gyűjteni. Általában a szerves oldószereket az FOS gyártói nem szokták használni tisztítószerként, mivel maradványaik eltávolítása nehézségekbe ütközik, valamint környezeti és személyi biztonsági aggályokkal jár. Az FOS-gyártók többnyire manuális módszerekkel (pl. Ecsettel, papírtörlővel, hab- vagy szórópálcával stb.) Végeznek tisztítást vizes kiszerelésű tisztítószerrel.

Gyakran feltételezik, hogy az alacsonyabb oldhatóságú hatóanyagot a legnehezebb tisztítani, ezért a „legrosszabb eset”, de számos tényező bonyolíthatja ezt a feltételezést.
Először is, a hatóanyag csak egy a sok komponens közül, amely jelen van egy FOS termék készítményében. A többi összetevő, úgynevezett segédanyagok, töltőanyagok vagy inaktív összetevők, befolyásolhatják a hatóanyag oldhatóságát. Másodszor, a segédanyagokat gyakran nehezebb tisztítani, mint a hatóanyagot. Harmadszor, olyan paraméterek, mint a tisztító oldat pH-ja és hőmérséklete, befolyásolhatják a hatóanyag oldhatóságát. Ezenkívül formulált mosószer alkalmazásakor a hatóanyag oldhatósága javítható a tisztító készítményben lévő több komponens (például savak, bázisok, kelátképzők, diszpergálószerek vagy felületaktív anyagok) jelenléte miatt.
Mindenesetre a hatóanyag oldhatósága hasznos adat lehet a kockázatértékelés szempontjából a szennyezés legrosszabb esetének meghatározásához.

Az FOS termékek toxicitása
A gyógyszeriparban a maradék hatóanyagok elfogadási határértékeit gyakran kiszámítják a hatóanyag minimális napi bevitelével az imént gyártott termékben, és a következő esedékes termék maximális napi bevitelével. Ez a határszámítás a legalacsonyabb terápiás dózison alapul, és ebben az iparban a legtöbb gyógyszergyártó elfogadta a tisztítás validálásának tudományosan indokolható határértékeinek megállapítását. A "minimális napi dózis" kifejezés a hatóanyag minimálisan előírt dózisára utal, amely valószínűleg a kívánt farmakológiai hatást váltja ki a betegben. Az orális adagolási formákhoz 0,001 biztonsági tényezőt ajánlottak (5) .

Mivel az étrend-kiegészítők nem gyógyszerek, a gyógyszerészeti számítás alkalmazása nem feltétlenül releváns, mivel az ezekben a termékekben használt hatóanyagok többségére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakológiai információk. Egy másik intézkedés, például az ajánlott étrendi adag, feltüntethető a termék címkéjén vagy más referenciákban, de ezek az ajánlott értékek nagymértékben változhatnak.
Az étrend-kiegészítőket számos okból lehet bevenni, és adagolásuk az egyéni igényektől függ, ezért a táplálkozási szakember ajánlásai eltérőek lehetnek. Ezért az ajánlott táplálékbevitel nem helyettesíti a terápiás dózist, mint ez a gyógyszerek esetében. A maradványhatárok kiszámításához más lehetőségek is figyelembe vehetők.

Az elfogadható határértékek kiszámításának másik módszere az állatok toxicitására vonatkozó adatok felhasználásán alapul a minimális napi bevitel helyett. Ez a módszer különösen hasznos a nem terápiás felhasználásra szánt anyagok határértékeinek megállapításához.
A toxicitási információknak tartalmazniuk kell az alkalmazás módját, a vizsgálandó fajokat és a felhasznált erősséget. Például patkányokban vagy egerekben az orális LD50 (halálos dózis a populáció 50% -ának) általában rendelkezésre áll az orális termékekkel való összehasonlítás céljából.
A toxicitási adatok, például az LD50, felhasználhatók a potenciális szennyező anyag elfogadható napi bevitelének (ADI) meghatározására. Az ADI figyelembe veszi a testtömeget (például 25 kg gyermeknek vagy 70 kg felnőttnek) a „biztonságos adag” elérése érdekében. Az orális LD50-t használó étrend-kiegészítő ilyen kiszámítása a következő lenne:

Ebben az egyenletben a megfelelő biztonsági sáv a biztonsági tényező (az alapvonalban> 1000 a gyógyszer hosszabb vagy egész életen át tartó expozíciója esetén) és egy módosító tényező (általában 1 és 10 között van, az ítélet alapján) kombinációja a toxikológus meghatározása) (6-8). Az ADI felhasználható a legmagasabb megengedett szennyezettség (MACO) kiszámítására a következő termékcsomaghoz, például:

Ebből a maradék határ számítás többi része követheti a több referenciában bemutatott stratégiához hasonló stratégiát (5,9). A MACO-érték, a teljes megosztott terület és/vagy a végső öblítési térfogat értékével együtt használható az egyes tamponok vagy öblítőminták maradékanyag-határértékeinek meghatározására.

Az FDA által jóváhagyott élelmiszer-hatóanyagok orális toxicitási adatai általában rendelkezésre állnak. Azon hatóanyagok vagy termékek esetében, amelyek toxicitási adatai korlátozottak vagy nem állnak rendelkezésre, az ADI ezután a toxikológiai problémaküszöb (SPT) elvén alapulhat, vagy elfogadható napi expozíció (ADE) vagy megengedett napi expozíció (PDE) használatával. (10-12). Termékcsoportok esetében a tisztítás elfogadási határértékének a termékcsoportra meghatározott legalacsonyabb MACO-értéken kell alapulnia (9) .
Az elfogadási határérték meghatározásához felhasznált toxicitási adatokat gondosan súlyozni kell a legnehezebben tisztítható termékkel/termékekkel (13). .

A legnehezebben tisztítható termék meghatározása a hatóanyag oldhatóságán, a termék tisztításáért/a felületekről való eltávolításáért felelős üzemeltetőktől kapott korábbi információkon és/vagy laboratóriumi vizsgálatokon alapul. A laboratóriumi vizsgálatok segítségével meghatározhatók a kritikus tisztítási paraméterek, például a tisztítási hőmérséklet és időtartam, a tisztítószer és a koncentráció kiválasztása. A laboratóriumi vizsgálatokból származó adatok felhasználhatók a szokásos tisztítási eljárások meghatározására is, ami megkönnyíti a tisztításhoz szükséges termékek egyesítését. A laboratóriumi tisztíthatósági vizsgálatok segíthetnek meghatározni a legnehezebben tisztítható szermaradványokat is az adott tisztítási paraméterek esetében.

Anyagok és metódusok
A laboratóriumi vizsgálati minták előkészítése során a tablettákat összetörték, a lágy kapszulákat kinyitották, és tartalmukat laza por formájában felhordták vagy 304 rozsdamentes acél 2B felületű felületre préselték. A lágy kapszulák belsejéből származó folyadékot közvetlenül a kuponokra vitték fel. A szelvények különböző alkalmazásai a gyártás során megfigyelt különböző maradványállapotokat szimulálták.

A bevont kuponokat legfeljebb 60 percig tisztítottuk. vagy amíg el nem érik a következő tisztítási eredményeket: Vizuálisan tisztítsuk meg (VP), anélkül, hogy a vízréteget és a gravimetrikus tömeget elrontanánk, vagy kevesebb, mint 0,1 mg maradék/kupon (kb. 0,5 - 1, 0 mcg/cm 2). Az 1. ábra egy szennyezett kupon, egy sikertelen vizuális teszt és a vízfólia törés tesztjének vizuális szemléltetését mutatja be.

1. ábra: Piszkos kupon a bal oldalon; a vizuális teszt sikertelensége a központban; a vízfólia törési tesztjének sikertelensége a jobb oldalon.

A laboratóriumi tisztítási vizsgálatokat kevert merítési módszerrel végeztük a különféle vizes tisztítószerek összehasonlítása céljából. Bár az étrend-kiegészítő iparban általában kézi tisztítást alkalmaznak, izgatott merítést választottak a kezelői manuális tisztítási módszerekre jellemző változékonyság kiküszöbölésére. Ezenkívül a keveréses bemerítési módszer a tisztítószerek tényleges teljesítményének felmérésére is használható, mivel csak minimális mechanikai erőt alkalmaz.

A kiértékelt tisztítószerek: ioncserélt víz (DI), semleges pH-értékű mosószer, savas detergens és lúgos mosószer. A vizsgálat során alkalmazott hőmérsékletek szobahőmérséklet (20-25 ° C), 45 ° C és 60 ° C voltak. Ha egy szelvényt alacsonyabb hőmérsékleten sikeresen tisztítottak, akkor a magasabb hőmérsékletet nem értékelték (kézi tisztításhoz általában 45 ° C vagy annál alacsonyabb hőmérséklet ajánlott). A kiválasztott mosószer koncentrációját 1 térfogat% -ra állítottuk be. Alacsonyabb tényleges mosószer-koncentrációra van szükség, mert valószínűleg befolyásolja a kezelő biztonságát, csökkenti a szükséges semlegesítő mennyiségét (ha van ilyen), minimálisra csökkenti a szükséges öblítővíz mennyiségét és optimalizálja a mosószer hatékony felhasználását. Végül a talaj és a tisztító oldat közötti érintkezési idő megnövekedett (legfeljebb 60 percig), amíg a kívánt eredményt el nem érik.

A 2–5. Ábrák (az alábbiakban) összefoglalják a DI-víz és a kiszerelt mosószerek értékelésének eredményeit. Mindegyik ábra megemlíti az adott mosószerrel sikeresen megtisztított talajokat, és tartalmazza az elfogadható tisztítási eredmények eléréséhez szükséges hőmérsékletet és érintkezési időt.

A 6. ábra összefoglalja azoknak a talajoknak a csoportját, amelyeket nem sikerült tisztítani DI vízzel vagy az egyik mosószerrel a kívánt 1 térfogatszázalékos koncentráció mellett, még a legalacsonyabb hőmérsékleti és érintkezési időparaméterek esetén sem. Ezeknél a talajoknál magasabb, 5% v/v mosószer-koncentrációt értékeltek. A lúgos mosószer volt az egyetlen olyan készítmény, amely elfogadható tisztítási eredményeket ért el a legtöbb vizsgált talaj esetében. Az E-vitamin lágy kapszulákat nem sikerült tisztítani DI vízzel, az ebben a vizsgálatban értékelt 1% v/v vagy 5% v/v tisztítószerekkel. Az E-vitamin lágy kapszulákat azonban kéttermékes megközelítéssel, lúgos mosószerrel, amelynek összetétele 1 térfogatszázalék, plusz adalék mosószert, amely 1 térfogat% hidrogén-peroxidot tartalmaz, 30 percig sikeresen tisztítottak. 60 ° C-on. Ha az E-vitamin lágy kapszulákat tekintik a „legrosszabb esetnek” ebben a tisztító értékelésben, akkor ennek a kétrészes módszernek az összes többi vizsgált termékre is hatásosnak kell lennie.

További értékelések végezhetők az összes vitaminnal és ásványi anyaggal végzett egyetlen elem tisztítási eljárás megerősítésére.

2. ábra: A csak DI vízzel sikeresen tisztított kiegészítők tisztítási paramétereinek összefoglalása. Az ábra a hőmérsékletet és a tesztkuponok tisztaságának eléréséhez szükséges minimális érintkezési időt mutatja.

3. ábra: A semleges mosószerrel sikeresen megtisztított kiegészítők tisztítási paramétereinek összefoglalása. Az ábra a tesztszelvények tisztaságának eléréséhez szükséges hőmérsékletet és minimális érintkezési időt mutatja.

4. ábra: Összefoglalás a savas mosószerrel sikeresen tisztított kiegészítők tisztítási paramétereiről. Az ábra a tesztszelvények tisztaságának eléréséhez szükséges hőmérsékletet és minimális érintkezési időt mutatja.

5. ábra: A lúgos mosószerrel sikeresen tisztított kiegészítők tisztítási paramétereinek összefoglalása. Az ábra a tesztszelvények tisztaságának eléréséhez szükséges hőmérsékletet és minimális érintkezési időt mutatja.

6. ábra: A magasabb lúgos mosószer-koncentrációval sikeresen tisztított kiegészítők tisztítási paramétereinek összefoglalása. Az ábra a tesztszelvények tisztaságának eléréséhez szükséges hőmérsékletet és minimális érintkezési időt mutatja.

Az E-vitamin lágy kapszulák használata a legnehezebben tisztítható folt
Az E-vitamin lágy kapszulák voltak az egyetlen olyan termékek, amelyek két mosószer kombinációját igényelték. Összességében ezek voltak a legnehezebben tisztítható foltok, ezért az egyik lehetőség az összes többi termék tisztítása az E-vitamin lágy kapszulákhoz ajánlott tisztítási eljárással.

Az validálás elvégezhető az E-vitamin lágy kapszulák esetében, elfogadható maradványértékkel, a csoport legmérgezőbb hatóanyaga, a szelén határértékei alapján. Előzetes értékelésre lehet szükség annak megerősítésére, hogy az E-vitamin lágy kapszulák sikeresen tisztíthatók előre meghatározott határokon belül. Ha ez nem kivitelezhető, akkor két külön érvényesítést lehet elvégezni az E-vitamin lágy kapszulákhoz ajánlott tisztítási eljárással.Az egyik validálást az E-vitamin lágy kapszulákra végzik, a következő legmérgezőbb hatóanyag toxicitása alapján korlátozzák a tisztítási eljárásokat. . A másik validálást a szelén toxicitási határértékei alapján hajtják végre. E két vizsgálat kombinációja jelentené a csoport „legrosszabb esetének” igazolását a legnehezebben tisztítható és a legmérgezőbb talajok szempontjából.

Az E-vitamin lágy kapszulák, az A-vitamin lágy kapszulák, a D-vitamin lágy kapszulák és a tömörített vas-szulfát használata a legnehezebben tisztítható talajok képviseletében

1. Mivel az E-vitamin lágy kapszulák az egyetlen olyan termék, amely két mosószer kombinációját igényli, validálási tanulmány végezhető el, amelyben az ajánlott tisztítási eljárás és az elfogadható maradványérték csak az E-vitamin lágy E-kapszuláin fog alapulni. Ez egy „egy termék” mátrixot képez, amely csak az E-vitamin lágy kapszuláinak tisztítására alkalmazható.

2. A második termékmátrix tartalmazza az összes többi terméket, és az A-vitamin lágygélek, a D-vitamin lágygélek és a tömörített vas-szulfát ajánlott tisztítási eljárásán alapul, amely ugyanazt az eljárást fogja követni.
Validálás elvégezhető ezen talajok egyikén, a szelénre kapott határértékek alapján az elfogadható maradványértékkel, vagy két külön validálási vizsgálat végezhető a lágy vitamin kapszulák ajánlott tisztítási eljárását követve: A, D vitamin lágy kapszulák és tömörített vas-szulfát.
A validálást a választott fent említett talajok egyikére végezzük, tisztítási határértékekkel a következő legmérgezőbb hatóanyag toxicitása alapján.
A másik validálást a szelénre vonatkozóan a szelén toxicitási határértékei alapján hajtják végre.

Egyazon tisztítási eljárás kidolgozása több termék számára, amelyeket laboratóriumi vizsgálatok alapján gyártanak ugyanazon a berendezéssoron, lehetővé teheti a tudományosan megalapozott csoportosítási stratégiák alkalmazását. A stratégiák csoportosítása drámai módon csökkentheti a tisztítási ellenőrzési protokollok hatókörét. A tisztítási ellenőrzési protokollok csökkentése időt, erőforrásokat és pénzt takaríthat meg a minőség romlása nélkül.